哥白尼认识到《浅说》中的论断是假设的方式提出的，且他的模型所用数据并非亲自观测得出，放缺乏可信度。

1515年，哥白尼便开始着手准备撰写《天体运行论》这一更为完整的论著。十几年来，哥白尼进行了大量的天文观测，收集了大批资料，终于在1533年完成了这部巨著的初稿，随后，他又长期进行观测、验证、修改，使得他的宇宙体系更具说服力，成为一种科学理论。

《天体运行论》的第一卷是全书的精髓，先后论述了“宇宙是球形”、“大地也是球形”、“天体的运动是均匀永恒之圆运动或复合运动”。哥白尼说，“天体的这种旋转运动对于球来说是固有的性质，它反映了球形的特点。球这种形状的特点是简单、没有起点、也没有终点，旋转时不能将各部分相区别。而且球体形状也正是旋转作用本身造成的。”

哥白尼赞同毕达哥拉斯学派的主张，即应当用简明的几何图象来表示宇宙的结构和天体的运行规律。在第一卷的第十章中，哥白尼正确地将行星以及地球绕日运转轨道进行排列，并刊载了他的宇宙模型图。这张我们现在看似普通的天球次序图，在当时却是人类认识宇宙的一次巨大的飞跃。

哥白尼在《天体运行论》中还详细讲解了地球的三种运动（自转、公转、赤纬运动）所引起的一系列现象，岁差现象、月球运动、行星运动的及金星、水星的纬度偏离和轨道平面的倾角。《天体运行论》的诞生使当时所知道的太阳系内天体的位置和运状况更为完整了。

然而，这部伟大著作的出版却经历了一个艰难而曲折的过程。

16世纪30年代初，哥白尼的新理论已开始在欧洲流传，他的朋友们更竭力在意大利高级教会人士中传播他的新理论和观点。他们试图通过这种办法为哥白尼公布自己的学说铺平道路，从而实现当时的科学革命。在众多好友的努力下，红衣主教尼古拉．申伯格对哥白尼的学说产生了巨大的兴趣，他在1536年11月1日给哥白尼写了一封信，想了解哥白尼的学说，信中用肯定态度谈到了日心学说中的日、土、月3个天体的位置。然而这位开明的红衣主教在第二年便去世了，没能够成为哥白尼学说的庇护人。

在《天体运行论》完成后，哥白尼却对它的出版犹豫不决了。他但心这部书出版后会遭受到地心说信徒们的攻击，并受到教廷的压制。在朋友和学生的支持鼓励下，经过长期反复的考虑，哥白尼终于决定出版这部著作。1542年，哥白尼给教皇保罗三世写了一封信，寻求教皇的庇护。他相信教皇将用自己的威严与威望保护他，令他的学说免遭谴责。然而，这一切并没有如他所愿，这封哥白尼用来做为《天体运行论》序言的信却只是起到引子的作用。

1542年6月，《天体运行论》和排印工作开始进行，负责这本书出版事宜的奥西安德尔却按自己的意愿写了一篇没有署名的序言，说明书中的学说只是为了计算星历表之便而采用的假设，不一定和实际情况相符。这也是在《天体运行论》出版后几十年时期内很少人重视哥白尼理论的一个重要原因。哥白尼的学生雷蒂库斯对此事感到十分愤概，他曾多次要求著作的出版人发行改正版，但这些要求都未能实现。

1543年5月24日，弥留之际的哥白尼终于见到刚刚出版的《天体运行论》，可惜当时的他已经因为脑溢血而双目失明，他只摸了摸书的封面，便与世长辞了。

由于哥白尼的学说触犯了基督教的教义，遭到了教会的反对。他的著作更是被列为禁书。但真理是封锁不住的，哥白尼的学说后来得到了许多科学家的继承和发展。1882年，罗马教皇不得不承认哥白尼的学说是正确的。这一光辉学说经过三个世纪的艰苦斗争，终于获得完全胜利并为社会所承认。